Восстановительно-спасательная методика

  
Войти
Главная Новости Статьи Вопрос - Ответ Контакты Поиск
     
 

Статьи, размещенные на этом ресурсе, не являются ни истиной в последней инстанции, ни, тем более, руководством к каким бы то ни было самостоятельным действиям. Они являются лишь разрозненными фрагментами сложной мозаики, взглядами на проблему здоровья человека, о которых вы больше не прочтете нигде. Статьи являются поводом задуматься для умного человека и красной тряпкой для представителей официальной медицины с их заскорузлыми догматами.

Долгая и здоровая жизнь — это искусство постоянного балансирования на лезвии бритвы, а умный человек всегда знает больше, чем говорит. Именно поэтому в статьях даны лишь общие «контуры» пути, но никаких конкретных рекомендаций по тому, как не сорваться с лезвия. Каждый, кто хочет конкретики, должен либо собрать всю мозаику сам, либо воспользоваться платными консультационными услугами.

     
     
 
Статьи

     




Счётчик тиц
     
 

Основы жизни и смерти (часть 2)


pra

Продолжение. Начало — в статье «Основы жизни и смерти»

Биологический порядок переноса электронов (БППЭ)

Свободные радикалы с кислородом в качестве центрального атома (также известные как АФК) печально известны своим губительным, разрушительным типом окислительного воздействия, причиняющим наибольший ущерб живым существам. В настоящей статье мы также рассмотрим и совершенно нормальное, безвредное и безопасное окисление, свойственное здоровой физиологии.

Перенос электронов, какой осуществляется в акумуляторе или батарейке представляет собой довольно простые реакции. Как правило, для этого требуется лишь один тип восстановителя и один тип окислителя. Но все живое зависит от много большего числа реакций с участием множественных окислителей и восстановителей. Перенос электронов in vivo осуществляется многоступенчато — электроны передаются от одного носителя к другому подобно тому, как это происходит в цепочке приборов с зарядовой связью или подобно передаче палочки в эстафетной гонке. Их перемещение тщательно контролируется и регулируется концентрациями соответствующих реагентов, относительными редокс-потенциалами, рН среды и наличием катализаторов. Именно таким, строго упорядоченным путем — путем окислительно-восстановительных реакций, через несколько промежуточных носителей — электроны передаются от главных метаболических восстановителей (пищи) к главным метаболическим окислителям. Логично будет назвать подобный путь перемещения электронов БППЭ (биологическим порядком переноса электронов).

Для осуществления вышеописанного переноса электронов Природа использует массу специализированных молекул, которые обладают способностью восстанавливаться, а затем снова окисляться и, что характерно — легко и обратимо. К таким молекулам относятся: тиолы, селенолы, фенолы, энедиолы, хиноны, имины и переходные металлы.

Мы говорим об электроне как о главной единице переноса, поскольку именно электроны являются важнейшими компонентами химических связей, которые разрываются и снова восстанавливаются в окислительно-восстановительных реакциях (редокс-реакциях). Когда вместе с электроном переносится протон, атом водорода [H] рассматривается как особый вид переносимой молекулы. Благодаря схожему поведению в редокс-реакциях, электроны и атомы водорода объединяются общим термином «восстановительные эквиваленты». Если же переносятся два электрона и один протон, говорят об эквиваленте гидрид-аниона [H-].

Что конкретно переносится из восстановительных эквивалентов — электроны [e-], атомы водорода [H] или гидрид-анионы [H-] — зависит от участвующих реагентов, рН раствора и типа фермента, катализирующего перенос. Ферменты, участвующие в подобного рода реакциях, именуются дегидрогеназами, оксидазами, пероксидазами или оксидоредуктазами.

К главным восстановителям относятся пища или иные топливные молекулы, у которых ферментативные системы живых организмов отнимают электроны и атомы водорода. Как правило, это сахара, жиры или аминокислоты. После того, как восстановительные эквиваленты высвобождаются из пищи или топливных молекул, они становятся мобилизованными или, как еще говорят, активированными. Активированные восстановительные эквиваленты могут использоваться для выполнения целого ряда метаболических функций, к которым относятся: синтез материи, производство энергии, удаление некоторых окислителей, модификация ксенобиотиков, физиологическая регуляция и т.д.

Конечным акцептором электронов или водорода, как правило, является сильнейший окислитель, который организм способен использовать безопасно. Аэробные организмы используют для этой цели преимущественно двухатомный кислород (О2) и перекись водорода (Н2О2). Анаэробные организмы используют сульфаты (SO4--), нитраты (NO3-) или углекислый газ (СО2), превращая их в сероводород (H2S), аммиак (NH3) или метан (CH4) соответственно.

БППЭ таких реакций:

  1. AH2 + B → A + BH2
  2. BH2 + 2C → B + 2CH
  3. 2CH + D → C + DH2

Нумерация отражает хронологический порядок происходящих редокс-реакций. В этой обобщенной последовательности электроны перетекают от главного (первичного) восстановителя АН2 через носители (или, вернее, челноки) В и С к главному окислителю D. Зная последовательность реакций, можно сделать вывод об электрохимических потенциалах окислителей. D — сильнейший окислитель, за ним идет С, потом В, и потом А, который является самым слабым окислителем. И наоборот, АН2 — самый сильный восстановитель, затем идет ВН2, затем СН и DН2, который является самым слабым восстановителем. Для того, чтобы записать БППЭ в более компактном и удобном виде, лучше всего использовать такой синтаксис:

A/AH2 ... B/BH2 ... C/CH ... D/DH2

Это абсолютно то же самое, что было уже записано выше. Значок «/» разделяет сопряженные редокс-активные агенты. При этом окислитель записывается слева, а его восстановленная форма — справа. Каждая запись X/XH2 является сокращением полуреакции, обычно записываемой в виде:

XH2 → X + 2H+ + 2e-

Если читать слева направо, то поток атомов водорода начинается как только первая молекула (АН2) передает восстановительные эквиваленты следующему, более сильному окислителю (В) в цепи. Как только В восстанавливается, он становится ВН2. ВН2 затем передает свои восстановительные эквиваленты следующему редокс-активному агенту (С), превращая его в СН и т.д. Для того, чтобы еще более упростить синтакис, следует обратить внимание на то, что уравнения не нужно уравновешивать стехиометрически, т.е. совершенно не нужно писать 2С/2СН. В качестве реального примера, пусть Q обозначает хинон, а Fe — железо. Тогда окисление гидрохинона ионом трехвалентного железа традиционно записывается так:

QH2 + 2Fe+++ → Q + 2Fe++ + 2H+

Но с учетом наших упрощений запись может быть сокращена до:

Q/QH2 ... Fe+++/Fe++

В данном случае подразумевается буферизация протонов растворителем, а также отношение железо/хинон = 2:1.

Аналогично, передача восстановительных эквивалентов от такого пиридина как, например, никотинамид-аденин-динуклеотид-гидрида (NADH) к оксидоредуктазе, содержащей флавин-аденин-динуклеотид (FAD) обычно записывается в виде:

NADH + H+ + FAD → NAD+ + FADH2

Но мы можем упростить запись до:

NAD+/NADН ... FAD/FADH2

В некоторых случаях возможно вмешательство фермента. Например, дегидрогенизация глюкозы-6-фосфата (G6P) глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназой (также известной как глюкоза-6-фосфат:NADP+ оксидоредуктаза) может быть кратко записана как:

G6P ... NADP+/NADPH


Принимая во внимание все сказанное выше, рассмотрим теперь некоторые наиболее важные БППЭ в живых организмах. Одна из таких реакций происходит в активированых лейкоцитах — при этом образуется супероксид, который и атакует патогены. Начинается эта реакция с NADH либо NADPH:

NADP+/NADPH ... FAD/FADH2 ... Q/QH2 ... Цитохром B-Fe+++ /Цитохром B-Fe++ ... O2/-OO*

Часть супероксида реагирует с окисью азота с образованием пероксиазотной кислоты, которая чрезвычайно цитотоксична по отношению к патогенам и опухолевым клеткам:

-OO* + H+ + *NO → HOONO

HOONO → HO* + *NO2

Другая часть супероксида либо восстанавливается аскорбатом, либо дисмутирует с образованием перекиси водорода, которая активирует миелопероксидазу с образованием гипохлорита из хлорида.

AH2 + 2-OO* + 2H+ → A + 2H2O2

H2O2 + Cl- → H2O + ClO-

Глутатион (GSH) является важнейшим восстановительным антиоксидантом и нейтрализатором ксенобиотиков, действующим через фермент глутатион-S-трансферазу. Глутатион (GSH) легко окисляется до дисульфида (GSSG). Существует целый ряд механизмов физиологического контроля, которые поддерживают большую часть глутатиона в восстановленном состоянии. БППЭ подобных реакций таков:

G6P ... NADP+/NADPH ... FAD/FADH2 ... GSSG/GSH

В данном случае FAD/FADH2 обозначает фермент глутатион-редуктазу (также известную как NADPH:глутатион-дисульфид-оксидоредуктаза), поскольку она опосредует передачу восстановительных эквивалентов от пиридина NADPH к дисульфиду (GSSG).

Там, где присутствуют катионы железа и липоперекиси, аскорбаты могут вступать в патологические реакции, при которых генерируются алкоксильные радикалы:

A/AH2 ... Fe+++/Fe++ ... ROOH/RO* + OH-

Глутатион обладает выраженной способностью гасить алкоксильные радикалы (RO*) согласно следующему БППЭ:

GSSG/GSH ... CoQ10/CoQ10H2 ... Вит.E-O*/Вит.E-OH ... RO*/ROH

Указанный сценарий демонстрирует то, как восстановительные антиоксиданты объединяют свои усилия и берут в общее пользование атомы водорода как часть завершенной оборонной системы, направленной против АФК.

Важнейшей природной защитой от накопления избытка липоперекисей является система глутатион-пероксидазы. Обозначим чере SeH селеноцистеиновые группы в редокс-активном центре глутатион-пероксидазы:

G6P ... NADP+/NADPH ... FAD/FADH2 ... GSSG/GSH ... Se/SeH ... LOOH/LOH+HOH

Это именно тот способ, которым липоперекиси превращаются в сравнительно безвредные спирты и воду. Обычная перекись водорода (НООН) может отлично заменить LOOH в только что приведенном БППЭ. Обратите внимание, что интенсивная эксплуатация такого БППЭ может сильно истощить восстановительные эквиваленты в пулах GSH и NADPH.

Тиоредоксин — это низкомолекулярный белок, содержащий два тесно связанных остатка аминокислоты цистеина. Таким образом, тиоредоксин оснащен двумя редокс-активными тиоловыми группами, которые могут легко восстанавливаться до дитиольной формы, а затем вновь окисляться до дисульфидной формы:

Trx-SS + 2[H] → Trx-(SH)2

Trx-(SH)2 + [O] → Trx-SS + H[O]H

Подобная особенность делает тиоредоксин полезным носителем атомов водорода и поставщиком водорода для других редуктаз. Восстановленный тиоредоксин необходим для преобразования рибонуклеозид-5’-дифосфатов в дезоксирибонуклеозид-5’-дифосфаты.

RNPP-OH + Trx-(SH)2 → dRNPP-H + Trx-SS + H2O

Флавопротеиновая тиоредоксин-редуктаза реактивирует тиоредоксин из имеющегося NADPH. Полная реакционная цепочка такова:

G6P ... NADP+/NADPH ... FAD/FADH2 ... Trx-SS/Trx-(SH)2 ... RNPP-OH/dRNPP-H

Таким образом, без постоянных поставок восстановителей производство предшественников ДНК невозможно.

Фолат не может выступать в роли носителя углерода, если он сначала не оказывается восстановлен до тетрагидрофолата (TH4). ТН4 — необходимый кофермент для производства тимидиловой кислоты, которая, в свою очередь, является необходимым субстратом для синтеза ДНК. Еще раз обратите внимание на то, как рост зависит от избытка восстановителей:

NADPH ... FH2/FH4

Самый знаменитый БППЭ — тот, что используется в митохондриях. Он использует энергию переноса электронов для прокачки протонов, которые, в свою очередь, генерируют АТФ. Схематически этот процесс изображен ниже. Обозначим через В, С и А различные типы цитохромов, которые содержат редокс-активное железо внутри порфиноподобных активных центров:

... NAD+/NADH ... FMN/FMNH2 ... CoQ/CoQH2 ... Цитохром B-Fe+++/Цитохром B-Fe++ ... Цитохром C-Fe+++/Цитохром C-Fe++ ... Цитохром A-Fe+++/Цитохром A-Fe++ ... Цитохром A-Cu++/Цитохром A-Cu+ ... O2/H2O

NAD+ восстанавливается в нескольких точках цикла трикарбоновых кислот (также известного как цикл Кребса), что подпитывается различными карбоновыми кислотами, включая пируват, ацетат, цитрат, малат и пр.

Электроны могут переноситься в митохондрию из цитоплазмы при работе «глицерофосфатного челнока». В цитоплазме дигидроксиацетон-фосфат (DHAP) восстанавливается до глицерин-3-фосфата (GP), который допускается в митохондрию, где флафопротеиновая глицерофосфат-дегидрогеназа (GPDH) конвертирует его обратно в DHAP. DHAP челночным порядком выходит из митохондрии в цитоплазму, где процесс может повториться. FAD, как показано ниже, представляет собой редокс-активный центр фермента глицерофосфат-дегидрогеназа (GPDH).

NAD+/NADH ... DHAP/GP ... FAD/FADH2 ... CoQ/CoQH2 ... Цитохромы ... O2/H2O

Гормоны щитовидной железы, среди прочего, стимулируют повышенный синтез глицерофосфат-дегидрогеназы (GPDH), что представляет собой часть механизма, за счет которого щитовидная железа увеличивает производство энергии. Более сложная челночная система включает в себя яблочную кислоту. Таким образом, хорошо оксигенированная и правильно работающая митохондрия может поглощать водород из цитоплазмы.

Концентрация различных простейших аминов (R-CH2-NH2) регулируется окислением. Примерами простейших аминов являются: аминокислоты, гистамин, нейротрансмиттеры, полиамины и токсичные амины из кишечной флоры. Полиамины являются необходимыми компонентами структуры хромосом. Различные типы редокс-активных центров используются в семействе ферментов, известных как аминоксидазы. К ним относятся медь, флавины и пирролохинолиновые хиноны. Моноаминоксидазы (МАО) в митохондриях служат для защиты митохондрий от скопления избытков аминов. Если бы такого контроля не было, то амины вступали бы в реакцию с различными карбонильными группами в митохондриях и ингибировали бы их функцию. Синапсы нервных клеток используют МАО своих митохондрий для инактивации нейротрансмиттеров, в процессе чего образуется супероксид:

R-CH2-NH2 + FAD → R-CH=NH + FADH2

FADH2 + 2 O2 → FAD + 2 -OO* + 2 H+

Или, сокращенно:

R-CH=NH / R-CH2-NH2 ... FAD/FADH2 ... O2/-OO*

Имин (R-CH=NH), возникающий при этой реакции, нестабилен и гидролизуется с образованием альдегида и аммиака:

R-CH=NH + H2O → R-CH=O + NH3

Альдегиды, сульфиты и ксантины устраняются окислительным путем при помощи ферментов, использующих молибден, флавин и железо. Можно привести в пример альдегид-оксидазу, которая дегидрогенизирует гидратированные альдегиды, превращая их в карбоновые кислоты:

R-CH=O + H2O → R-CH-(OH)2

R-CH-(OH)2 + фермент → R-COOH + фермент[e-]2 + 2H+

Или сокращенно:

RCOOH/RCHO ... Mo(+6)/Mo(+5) ... FAD/FADH* ... Fe+++/Fe++ ... O2/-OO*


Все, о чем мы говорили выше, говорилось лишь с одной целью — подчеркнуть, насколько все БППЭ интегрированы в метаболизм всех живых существ. Они совершенно необходимы для утилизации пищи и топлива, для удаления метаболитов или токсинов, для синтеза, для производства энергии, для модификации ксенобиотиков, для сдерживания свободнорадикальных процессов и для механизмов физиологической сигнализации. Все эти утонченные системы могут функционально блокироваться или ингибироваться такими дыхательными ядами, как аммиак, цианиды, сульфиды или двухвалентная ртуть. Они также могут выходить из строя из-за недостатка питательных веществ или метаболического истощения ключевых компонентов, таких как цистеин, ниацин, рибофлавин, медь, селен, аскорбат, биофлавоноиды, токоферолы или убихиноны. Течение таких заболеваний как всевозможные аллергии, инфекции и рак связано и зависит от тех или иных сбоев в БППЭ. При этом сбои могут быть локальные, региональные или системные (т.е. охватывающие весь организм). При наступлении подобных сбоев происходит накопление восстановителей, которые и питают определенные патологические процессы, зависящие от активного синтеза. Точно также могут накапливаться до запредельных уровней, приводящих к заболеваниям, и определенные метаболиты, которые из нормального организма своевременно выводятся путем окисления.

Терапевтические окислители, вводимые в достаточных дозировках, могут поглотить активированные электроны или атомы водорода так, что истощат их запасы на различных носителях. Это сделает их менее доступными для подпитки определенных заболеваний, которые зависят от избытка веществ или восстановителей. Так, например, окисление может ингибировать любой патологический процесс, сильно зависящий от активного синтеза. Как уже отмечалось выше, два важнейших этапа в синтезе ДНК (активность тиоредоксина и наличие тетрагидрофолата) зависят от избытка восстановителей. Если истощить запас восстановителей, синтез ДНК ингибируется. Это обуславливает широчайший спектр противовирусных, антибактериальных, противогрибковых и противоопухолевых эффектов.

Терапевтическим окислителям не нужно отрывать электроны или атомы водорода непосредственно от целевых патологических восстановителей. Напротив — процесс может быть в высшей степени косвенным. Окислители различных типов могут отнимать восстанавливающие эквиваленты от самых разнообразных доноров, с которыми они вступают в контакт. Как только некий носитель лишается своего восстановительного эквивалента, он «опустошается» и может уже сам выступать в роли окислителя по отношению к другим донорам. Когда и те лишатся своих восстановительных эквивалентов, то еще целая рать доноров превратится в окислители. Общий конечный эффект подобной цепной реакции или последовательности превращений — истощение восстановительных эквивалентов в самых отдаленных уголках тела косвенным путем. Как правило, это зацепляет и восстановители, кормящие патологию. Например, перекиси присоединяют атомы водорода через БППЭ глутатион-пероксидазы, что истощает  запасы NADPH, т.е. важнейшего поставщика восстановительных эквивалентов для ферментов, отвечающих за процессы синтеза в цитоплазме.

Теоретически, терапевтические окислители могут также дополнять функции некоторых БППЭ по удалению нежелательных веществ. Например, если какие-то окислители способствуют удалению гистамина, то после лечения такими оксидантами должно наступать немедленное облегчение любых аллергических проявлений. Аналогично, если окислители ускоряют удаление полиаминов, то после лечения оксидантами инфекционные патогены и опухоли, рост и размножение которых, как хорошо известно, сильно зависят от избытка полиаминов, должны исчезнуть или прекратить свое развитие.

Смысл прямого и косвенного действия окислителей (через БППЭ) — стимуляция определенных физиологических триггеров. Примером такого важнейшего триггера или рецептора окисления является лейкоцит, которому необходим восстановленный глутатион (GSH) — при окислении до дисульфида (GSSG) происходит высвобождение ядерного фактора каппа В (ЯФКВ). ЯФКВ, в свою очередь, вызывает синтез иммуноактивных цитокинов. Апоптоз (программируемая клеточная смерть) опухолей или аллергенных лейкоцитов может быть точно также инициирована окислителями. В эритроцитах процесс преобразования GSSG в GSH приводит к повышенным уровням 2,3-дифосфоглицерата (2,3-DPG). Это вещество присоединяется к гемоглобину и заставляет его с большей легкостью высвобождать кислород именно тогда, когда он больше всего необходим периферическим тканям.

Я надеюсь, что данная статья воодушевит думающего читателя глубже исследовать все разнообразие БППЭ, действующих во всех живых существах. Понимание этой области особенно необходимо для разработки и осмысленного применения лекарственных средств в рамках био-окислительной медицины. И хотя понятие БППЭ не является общепринятым, на совершенно той же самой концепции основаны такие понятия, как:

  • редокс-регуляция
  • окисление
  • оксидоредуктазы
  • дегидрогеназы
  • никотинамид-аденин-динуклеотид (NAD+)
  • флавины
  • флавопротеины
  • флавин-аденин-динуклеотид (FAD)
  • цитохромы
  • цепи переноса электронов
  • челноки
  • окислительное дезаминирование
  • оксидазы
  • аминооксидазы и т.д.

Продолжение в Части 3.

Просмотров: 1298
Revici Приемная, 26.12.2009