Настоящей статьей я приоткрываю завесу над тайной жизни, болезней, старения и смерти. То, что вы прочтете ниже (и в окончании) позволяет понять не только теоретические основы бытия, но и увидеть пути к преодолению любых патологических состояний человека.
Заранее прошу у читателя прощения за обилие специальных терминов — к сожалению, их ничем заменить нельзя. В качестве слабого утешения могу только пообещать, что в ближайшее же время я опубликую словарь терминов.
Редокс
Химия, подобно всем остальным наукам, оперирует высоко техническими понятиями, в которые химики вкладывают вполне определенный смысл. Ниже я дам подробное разъяснение некоторым понятиям и концепциям, относящимся к окислительно-восстановительным процессам или, для краткости, редокс-процессам. Этот материал является фундаментом для всего последующего изложения.
Начнем с чрезвычайно широкого понятия «окисление», которое является источником огромного числа недоразумений. Прежде всего, окислением называется любой химический процесс, при котором от атома или молекулы отнимаются электроны. При этом вещество, отдающее электроны, называется донором или восстановителем, а вещество, забирающее электроны — акцептором или окислителем. Одновременно переноситься могут один, два или более электронов.
Всем известно, что кислород является окислителем. Но окислить что-то может не только кислород — так, например, такие галогены, как хлор или йод легко присоединяют электроны и безо всякого кислорода.
Точно также и катионы металлов, такие как серебро (Ag+), железо (Fe3+), медь (Cu2+) или хром (Cr6+) с готовностью присоединяют электроны. Такие органические молекулы, как хиноны, флавины и пиридины, тоже присоединяют и удерживают электроны, и, таким образом, выступают в роли биологических окислителей. Даже ион гидроксония (Н3О+), играющий важную роль в кислотно-щелочном равновесии (рН) тканей, иногда ведет себя как слабый окислитель. Присоединение протонов (ионов водорода) к другим окислителям, что имеет место в растворах кислот, зачастую приводит превращению таких «протонированных» молекул в еще более мощные окислители, поскольку в результате объединения электрофильность, очевидно, возрастает. Положительно заряженный электрод, называемый анодом (при приложении достаточно высокого напряжения), может выступать в роли чрезвычайно сильного окислителя.
Другим фундаментальным понятием в биохимии редокс-процессов является концентрация ионов водорода, известная как рН. В сильно кислой среде (при низких значениях рН), реакции по переносу электронов зачастую ингибируются. Это происходит благодаря наличию сильной ковалентной связи между восстановителем, удерживающим потенциально отделимый электрон, и присоединенным к нему протоном. Таким образом, для осуществления отрыва и переноса электрона необходим более сильный окислитель. Если такой окислитель находится, происходит перенос атома водорода — этот процесс называется дегидрогенизацией. В более нейтральной или даже щелочной среде чаще всего переносится гидрид-анион (Н-) или электрон. Эти реакции можно описать следующими уравнениями, где ХН2 обозначает двухвалентный восстановитель, а [О] — окислитель.
Кислая среда: XH2 + [O] → X + H2[O]
Нейтральная среда: XH- + [O] → X + H[O]-
Щелочная среда: X-- + [O] → X + [O]--
Ярким примером подобных реакций является самоокисление пищевых продуктов на воздухе. Благодаря наличию определенных восстановителей, таких как, например, полифенолы или аскорбаты, длительно хранящаяся пища со временем теряет свои свойства, поскольку кислород воздуха даже при комнатной температуре медленно дегидрогенизирует эти восстановители. Именно поэтому вина или свежий кофе со временем утрачивают свой первоначальный вкусовой букет и становятся горькими на вкус — самоокисление превращает полифенолы в ортохиноны. Щелочной витамин С при самоокислении медленно превращается в дегидроаскорбат, в то время как аскорбиновая кислота намного более устойчива к этому процессу. Таким образом, кислоты могут служить пищевыми консервантами, защищая чувствительные к окислению восстановители, содержащиеся в пище.
Другим значением слова «окисление» является присоединение кислорода к другому атому или молекуле. Так, например, фермент цитохром Р450 может присоединять один атом кислорода к своему ароматическому кольцу и превращаться в эпоксид. Диоксид хлора (ClO2) и озон (О3) обладают теми же свойствами. Как правило, озон присоединяет к другой молекуле все три атома кислорода с образованием озонида. Молекулярный кислород (О2) может присоединяться к определенным субстратам при помощи фермента диоксигеназы. Кроме того, под воздействием ультрафиолета, О2 может переходить в энергетически более высокое состояние синглетного кислорода (1О2), после чего уже легко присоединяться к другим молекулам с образованием липоперекисей, диоксетанов и эндоперекисей. Некоторые ферменты, такие как альдегид-дегидрогеназа и ксантин-оксидаза, сначала присоединяют к субстрату молекулу воды (Н2О), а потом отрывают от нее же два атома водорода, за счет чего, в конечном счете, и осуществляется присоединение О2.
С другой стороны, оксигенация (насыщение кислородом) — это физиологическое понятие, строго ограниченное процессом поглощения из окружающей среды молекулярного кислорода с последующей доставкой его в ткани. Жизнь так называемых аэробных организмов сильно зависит от этого процесса. Анаэробные организмы используют для производства энергии и иных метаболических функций не столько кислород, сколько другие окислители, и зачастую могут быть уничтожены оксигенацией, если только у них нет способности противостоять этому. Некоторые бактерии и опухоли, не являясь строго анаэробными, тем не менее, лучше всего процветают в условиях низкого напряжения кислорода. Их можно называть микроаэрофильными.
Радикалы
А теперь мы рассмотрим некоторые фундаментальные аспекты химических связей, химии свободных радикалов и механизмов гашения таковых.
Существует несколько типов химических связей, удерживающих атомы и молекулы вместе. К ним относятся ионные связи, ион-дипольное притяжение, диполь-дипольное притяжение, водородные связи, комплексы «лиганд-катион» и «комплексон-катион», металлические связи и ковалентные связи. Ковалентные связи образуются между атомами, способными обладать общими электронами. В каждой ковалентной связи обнаруживаются два электрона с противоположными спинами — выполнение этого условия необходимо для занятия одной и той же молекулярной орбиты. Ситуация напоминает попытку плотно совместить два маленьких магнитика. Понятно, что это возможно только при условии противоположной направленности их полюсов.
Существует два типа ковалентных связей — сигма и пи. Сигма-связь намного прочнее и может быть представлена как веретенообразное облако между двумя атомами. Ось веретена совпадает с прямой линией, соединяющей связанные атомы. В структурных формулах сигма-связь обозначается прямой линией.
X–X
Пи-связь слабее, занимает более высокий энергетический уровень и более подвержена вступлению в химические реакции. Ее форма больше напоминает две параллельно расположенные сосиски, по одной на каждой стороне сигма-связи, вогнутые вовнутрь. Когда сигма-связь прикрывается сбоку пи-связью, это называется двойной связью, а в структурных формулах обычно обозначается двумя параллельными линиями.
X=X
Некоторые молекулярные структуры имеют чередующиеся одинарные и двойные связи. Если сигма-связи таких структур расположены в одной и той же плоскости, а пи-связи находятся над и под этими компланарными сигма-связями, то такие пи-связи называются конъюгированными. Конъюгированные пи-связи воздействуют друг на друга электрически, магнитно и химически. Электрические заряды, а также неспаренные электроны могут менять свои позиции и, таким образом, переноситься через систему конъюгированных пи-связей. Подобное смещение заряда или неспаренная характеристика называется резонансом.
X=X–X=X–X=X–X=X
Группы атомов, являющиеся частью одной и той же молекулы, но торчащие как конечности или лучи, и при этом ковалентно связанные, называются связанными радикалами. Молекулы могут разламываться на части при бомбардировке молекулами же (что происходит при высоких температурах), субатомными частицами высоких энергий, фотонами или в результате химической реакции. Любой такой «обломок» можно было бы назвать свободным радикалом. Однако этот термин применяется только к атомам или группам атомов, обладающих неспаренным электроном. Процесс возникновения свободных радикалов часто называется запуском.
RR' → R* + *R'
Благодаря наличию неспаренного электрона, свободные радикалы являются парамагнетиками. Подобно крошечным магнитикам, их можно заставить «переворачиваться» туда-сюда сконцентрированными волноводом радиоволнами. Каждый тип свободного радикала характеристически поглощает свои радиочастоты и передает другие. Иными словами, у каждого радикала имеется свой собственный, уникальный спектр поглощения, известный как электронный спиновый резонанс. Снятие подобных спектров очень помогает идентифицировать и изучать структуру/поведение свободных радикалов с коротким временем жизни.
~~~~ + *R → ~~*R~~
Свободные радикалы чрезвычайно реакционноспособны, поскольку спаривание «кредитного» электрона с другим (с противоположным спином) чрезвычайно выгодно с энергетической точки зрения — может образоваться новая ковалентная связь. «Кредитный» электрон, связанный с конъюгированными пи-связями может менять свое местоположение или резонировать. Резонансы делают радикалы более стабильными энергетически, но немного менее реакционноспособными.
В большинстве систем, где генерируются свободные радикалы, таковые являются короткоживущими потому, что они имеют особенность быстро спариваться или сочетаться друг с другом. Либо они могут присоединяться к нерадикалам, как правило, в области пи-связи, образуя аддукт (продукт присоединения). В зависимости от обстоятельств, такие реакции называются ловушками, димеризацией, алкилированием, прерыванием или гашением.
R* + *R' → RR'
R* + C=C → R-C-C*
Если свободные радикалы генерируются в присутствие активных доноров водорода или электронов, они часто присоединяют атом водорода или электрон, приобретая, таким образом, пару к своему неспаренному электрону, т.е. гасятся. Именно по этой причине свободные радикалы часто считаются окислителями, а вещества, ингибирующие их активность, называются расхожим и расплывчатым термином «антиоксиданты».
R* + AOH → RH + AO*
Однако далеко не все свободные радикалы являются сильными окислителями, равно как и не все гасители таковых делают это за счет восстановления. Иными словами, некоторым свободным радикалам легче отдать свой электрон, т.е. выступить в роли восстановителей. Понятно, что такие радикалы лучше гасить окислителями.
*RH + [O] → R + H[O]*
Еще одним способом устранения свободных радикалов является комбинированный. Сначала электрон отнимается у одного из радикалов, а затем передается другому. Совмещение окисления и восстановления подобных молекул называется диспропорционированием. Если эта операция применяется для гашения свободных радикалов, процесс называется дисмутацией.
*OOH + *OOH → OO + HOOH
В биологических системах используются все перечисленные способы элиминации свободных радикалов. Например: тиольные радикалы (RS*), возникающие при окислении тиолов (RSH), как правило, объединяются с образованием дисульфидов (RSSR).
RS* + R'S* → RSSR'
Ярчайшими примерами могут служить тиоловые группы глутатиона, тиоктовой (липоевой) кислоты и металлотионеина.
Множество различных гетероциклических соединений, ароматических соединений и терпенов, встречающихся в Природе, обладают способностью захватывать свободные радикалы путем ковалентного присоединения к пи-связям. Удачным примером может служить мочевая кислота, способная выдержать атаку свободных радикалов без каких-либо побочных эффектов. Неудачным примером является гуанин, взаимодействие которого со свободным радикалом может привести к мутации.
Семейство доноров водорода, присутствующих во многих видах, служит для элиминации окисляющих радикалов. К таким донорам относятся: тиолы, аскорбаты, убихинолы, токоферолы и полифенолы. Каждый из них может рассматриваться в роли сторожевого пса, охраняющего определенный иерархический уровень организма (см. работы Э. Ревича). Глутатион (тиоловое соединение) находится, преимущественно, в цитоплазме клеток. Тогда как аскорбат (энедиол) работает, преимущественно, во внеклеточной жидкости. Убихинолы и токоферолы с их длинными липофильными терпеновыми боковыми цепями склонны концентрироваться в клеточных мембранах и липидных частицах, где они восстанавливают радикалы с кислородом в качестве центрального атома. Полифенолы, такие как катехины и галлаты, защищают те или иные ткани, в которых они концентрируются. Пул водородных доноров характеризуется существенной многогранностью, особенно если все виды доноров присутствуют в оптимальных количествах. Все доноры могут обмениваться друг с другом ионами водорода, так что если у одного вида восстановителей атомы водорода заканчиваются (истощается восстановительная способность), ими могут поделиться с ним соседствующие, реактивировав, таким образом, угасший механизм. Так, например, витамин С может вернуть к жизни окисленный витамин Е и наоборот. Для того чтобы существенно истощить все семейство интерактивных антиоксидантов, требуется непрерывное и длительное окисление.
Гашение свободных радикалов путем окисления происходит, когда отнимается один из «лишних» электронов атома водорода. Хорошим примером может служить окисление семихинон-радикала (*QH) или аскорбил-радикала (*O-C=C-OH) церрулоплазмином (ЦП) с образованием нерадикалов хинона (Q) или дегидроаскорбиновой кислоты (O=C-C=O) соответственно.
*QH + ЦП(окисл.) → Q + ЦП(восст.)
*O-C=C-OH + ЦП(окисл.) → O=C-C=O + ЦП(восст.)
Антиоксидантный фермент супероксид-дисмутаза (СОД) диспропорционирует анионы супероксид-радикала (*OO-). В качестве активного редокс-центра СОД использует катион меди (Cu2+), который отнимает у супероксида электрон, превращая его в молекулярный кислород (О2).
Cu++ + -OO* → Cu+ + O2
После этого восстановленный катион меди (Cu+) дожидается второго супероксида (*OO-), которому он отдает ранее принятый электрон, в результате чего образуется перекись водорода (Н2О2).
Cu+ + -OO* + 2H+ → Cu++ + H2O2
Часто используются также комбинированные механизмы гашения. Так, например, радикалы с центральным атомом углерода, опасные своей способностью к алкилированию, могут быть погашены присоединением молекулярного кислорода (О2) с последующим восстановлением любым донором водорода.
R* + O2 → ROO*
ROO* + XH → ROOH + X*
Либо восстановление производится напрямую витамином Е.
R* + вит.E-OH → RH + вит.E-O*
Понятия «свободный радикал» и «окислитель» нельзя отождествлять. Гидроксильный (НО*), алкоксильный (RO*), гидроперекисный (НОО*) и алкоперекисный (ROO*) радикалы являются одновременно как радикалами, так и сильными окислителями. Другие свободные радикалы, такие как аскорбил, ацил, семихинон или супероксид, окислителями не являются — наоборот, они чаще ведут себя как восстановители. Точно также нельзя отождествлять и понятия «восстановитель» и «антиоксидант». Некоторые восстановители, такие как гербицид или двухвалентное железо (Fe2+), отдают электроны молекулярному кислороду с образованием супероксида, известного как кислородный радикал. Такие восстановители, как монофенолы, полифенолы, энедиолы, хинолы, тиолы и арил-амины, гасят кислородные радикалы путем восстановления. Многие так называемые «антиоксиданты» элиминируют кислородные радикалы не за счет восстановления, а за счет окисления, диспропорционирования или захвата. Антиоксиданты могут быть весьма специализированными или селективными. Хорошим примером может служить ДМСО, который быстро реагирует с гидроксильным радикалом (НО*) и элиминирует его. При этом ДМСО практически равнодушен к супероксиду (-ОО*).
Все, о чем шла речь выше, касалось, преимущественно, защиты от повреждений, вызываемых свободными радикалами, путем перехвата уже образовавшихся радикалов. Однако есть «антиоксидантные» системы, которые служат для ограничения производства свободных радикалов путем устранения их пускачей. Например, редокс-пара Fe3+/Fe2+ представляет собой печально известную своим вредоносным действием систему генерации кислородных радикалов. Эта система может быть инактивирована такими комплексонами, как лактоферрин или дефероксамин, которые связывают катионы железа, не давая им функционировать в роли производителей кислородных радикалов.
O2 + Fe++ → *OO- + Fe+++
Комплексон + Fe+++ → Fe-комплексон
Под воздействием повышенных температур липоперекиси (LOOH) могут служить источниками как алкоксильных (LO*), так и гидроксильных радикалов (НО*).
LOOH + тепло → LO* + HO*
Липоперекиси могут также подвергаться одноэлектронному восстановлению переходными металлами с образованием алкоксильных радикалов (LO*).
LOOH + Fe++ → LO* + OH- + Fe+++
LOOH + Cu++ → LO* + OH- + Cu+++
Накопление токсичных липоперекисей предотвращается глутатион-пероксидазой, содержащей селенолы, производящиеся из селеноцистеина. Они отдают водород липоперекисям, за счет чего последние превращаются в безвредные спирты.
LOOH + 2фермент-SeH → LOH + HOH
Биологический порядок переноса электронов (БППЭ)
Свободные радикалы с кислородом в качестве центрального атома (также известные как АФК) печально известны своим губительным, разрушительным типом окислительного воздействия, причиняющим наибольший ущерб живым существам. В настоящей статье мы также рассмотрим и совершенно нормальное, безвредное и безопасное окисление, свойственное здоровой физиологии.
Перенос электронов, какой осуществляется в акумуляторе или батарейке представляет собой довольно простые реакции. Как правило, для этого требуется лишь один тип восстановителя и один тип окислителя. Но все живое зависит от много большего числа реакций с участием множественных окислителей и восстановителей. Перенос электронов in vivo осуществляется многоступенчато — электроны передаются от одного носителя к другому подобно тому, как это происходит в цепочке приборов с зарядовой связью или подобно передаче палочки в эстафетной гонке. Их перемещение тщательно контролируется и регулируется концентрациями соответствующих реагентов, относительными редокс-потенциалами, рН среды и наличием катализаторов. Именно таким, строго упорядоченным путем — путем окислительно-восстановительных реакций, через несколько промежуточных носителей — электроны передаются от главных метаболических восстановителей (пищи) к главным метаболическим окислителям. Логично будет назвать подобный путь перемещения электронов БППЭ (биологическим порядком переноса электронов).
Для осуществления вышеописанного переноса электронов Природа использует массу специализированных молекул, которые обладают способностью восстанавливаться, а затем снова окисляться и, что характерно — легко и обратимо. К таким молекулам относятся: тиолы, селенолы, фенолы, энедиолы, хиноны, имины и переходные металлы.
Мы говорим об электроне как о главной единице переноса, поскольку именно электроны являются важнейшими компонентами химических связей, которые разрываются и снова восстанавливаются в окислительно-восстановительных реакциях (редокс-реакциях). Когда вместе с электроном переносится протон, атом водорода [H] рассматривается как особый вид переносимой молекулы. Благодаря схожему поведению в редокс-реакциях, электроны и атомы водорода объединяются общим термином «восстановительные эквиваленты». Если же переносятся два электрона и один протон, говорят об эквиваленте гидрид-аниона [H-].
Что конкретно переносится из восстановительных эквивалентов — электроны [e-], атомы водорода [H] или гидрид-анионы [H-] — зависит от участвующих реагентов, рН раствора и типа фермента, катализирующего перенос. Ферменты, участвующие в подобного рода реакциях, именуются дегидрогеназами, оксидазами, пероксидазами или оксидоредуктазами.
К главным восстановителям относятся пища или иные топливные молекулы, у которых ферментативные системы живых организмов отнимают электроны и атомы водорода. Как правило, это сахара, жиры или аминокислоты. После того, как восстановительные эквиваленты высвобождаются из пищи или топливных молекул, они становятся мобилизованными или, как еще говорят, активированными. Активированные восстановительные эквиваленты могут использоваться для выполнения целого ряда метаболических функций, к которым относятся: синтез материи, производство энергии, удаление некоторых окислителей, модификация ксенобиотиков, физиологическая регуляция и т.д.
Конечным акцептором электронов или водорода, как правило, является сильнейший окислитель, который организм способен использовать безопасно. Аэробные организмы используют для этой цели преимущественно двухатомный кислород (О2) и перекись водорода (Н2О2). Анаэробные организмы используют сульфаты (SO4--), нитраты (NO3-) или углекислый газ (СО2), превращая их в сероводород (H2S), аммиак (NH3) или метан (CH4) соответственно.
БППЭ таких реакций:
- AH2 + B → A + BH2
- BH2 + 2C → B + 2CH
- 2CH + D → C + DH2
Нумерация отражает хронологический порядок происходящих редокс-реакций. В этой обобщенной последовательности электроны перетекают от главного (первичного) восстановителя АН2 через носители (или, вернее, челноки) В и С к главному окислителю D. Зная последовательность реакций, можно сделать вывод об электрохимических потенциалах окислителей. D — сильнейший окислитель, за ним идет С, потом В, и потом А, который является самым слабым окислителем. И наоборот, АН2 — самый сильный восстановитель, затем идет ВН2, затем СН и DН2, который является самым слабым восстановителем. Для того, чтобы записать БППЭ в более компактном и удобном виде, лучше всего использовать такой синтаксис:
A/AH2 ... B/BH2 ... C/CH ... D/DH2
Это абсолютно то же самое, что было уже записано выше. Значок «/» разделяет сопряженные редокс-активные агенты. При этом окислитель записывается слева, а его восстановленная форма — справа. Каждая запись X/XH2 является сокращением полуреакции, обычно записываемой в виде:
XH2 → X + 2H+ + 2e-
Если читать слева направо, то поток атомов водорода начинается как только первая молекула (АН2) передает восстановительные эквиваленты следующему, более сильному окислителю (В) в цепи. Как только В восстанавливается, он становится ВН2. ВН2 затем передает свои восстановительные эквиваленты следующему редокс-активному агенту (С), превращая его в СН и т.д. Для того, чтобы еще более упростить синтакис, следует обратить внимание на то, что уравнения не нужно уравновешивать стехиометрически, т.е. совершенно не нужно писать 2С/2СН. В качестве реального примера, пусть Q обозначает хинон, а Fe — железо. Тогда окисление гидрохинона ионом трехвалентного железа традиционно записывается так:
QH2 + 2Fe+++ → Q + 2Fe++ + 2H+
Но с учетом наших упрощений запись может быть сокращена до:
Q/QH2 ... Fe+++/Fe++
В данном случае подразумевается буферизация протонов растворителем, а также отношение железо/хинон = 2:1.
Аналогично, передача восстановительных эквивалентов от такого пиридина как, например, никотинамид-аденин-динуклеотид-гидрида (NADH) к оксидоредуктазе, содержащей флавин-аденин-динуклеотид (FAD) обычно записывается в виде:
NADH + H+ + FAD → NAD+ + FADH2
Но мы можем упростить запись до:
NAD+/NADН ... FAD/FADH2
В некоторых случаях возможно вмешательство фермента. Например, дегидрогенизация глюкозы-6-фосфата (G6P) глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназой (также известной как глюкоза-6-фосфат:NADP+ оксидоредуктаза) может быть кратко записана как:
G6P ... NADP+/NADPH
Принимая во внимание все сказанное выше, рассмотрим теперь некоторые наиболее важные БППЭ в живых организмах. Одна из таких реакций происходит в активированых лейкоцитах — при этом образуется супероксид, который и атакует патогены. Начинается эта реакция с NADH либо NADPH:
NADP+/NADPH ... FAD/FADH2 ... Q/QH2 ... Цитохром B-Fe+++ /Цитохром B-Fe++ ... O2/-OO*
Часть супероксида реагирует с окисью азота с образованием пероксиазотной кислоты, которая чрезвычайно цитотоксична по отношению к патогенам и опухолевым клеткам:
-OO* + H+ + *NO → HOONO
HOONO → HO* + *NO2
Другая часть супероксида либо восстанавливается аскорбатом, либо дисмутирует с образованием перекиси водорода, которая активирует миелопероксидазу с образованием гипохлорита из хлорида.
AH2 + 2-OO* + 2H+ → A + 2H2O2
H2O2 + Cl- → H2O + ClO-
Глутатион (GSH) является важнейшим восстановительным антиоксидантом и нейтрализатором ксенобиотиков, действующим через фермент глутатион-S-трансферазу. Глутатион (GSH) легко окисляется до дисульфида (GSSG). Существует целый ряд механизмов физиологического контроля, которые поддерживают большую часть глутатиона в восстановленном состоянии. БППЭ подобных реакций таков:
G6P ... NADP+/NADPH ... FAD/FADH2 ... GSSG/GSH
В данном случае FAD/FADH2 обозначает фермент глутатион-редуктазу (также известную как NADPH:глутатион-дисульфид-оксидоредуктаза), поскольку она опосредует передачу восстановительных эквивалентов от пиридина NADPH к дисульфиду (GSSG).
Там, где присутствуют катионы железа и липоперекиси, аскорбаты могут вступать в патологические реакции, при которых генерируются алкоксильные радикалы:
A/AH2 ... Fe+++/Fe++ ... ROOH/RO* + OH-
Глутатион обладает выраженной способностью гасить алкоксильные радикалы (RO*) согласно следующему БППЭ:
GSSG/GSH ... CoQ10/CoQ10H2 ... Вит.E-O*/Вит.E-OH ... RO*/ROH
Указанный сценарий демонстрирует то, как восстановительные антиоксиданты объединяют свои усилия и берут в общее пользование атомы водорода как часть завершенной оборонной системы, направленной против АФК.
Важнейшей природной защитой от накопления избытка липоперекисей является система глутатион-пероксидазы. Обозначим чере SeH селеноцистеиновые группы в редокс-активном центре глутатион-пероксидазы:
G6P ... NADP+/NADPH ... FAD/FADH2 ... GSSG/GSH ... Se/SeH ... LOOH/LOH+HOH
Это именно тот способ, которым липоперекиси превращаются в сравнительно безвредные спирты и воду. Обычная перекись водорода (НООН) может отлично заменить LOOH в только что приведенном БППЭ. Обратите внимание, что интенсивная эксплуатация такого БППЭ может сильно истощить восстановительные эквиваленты в пулах GSH и NADPH.
Тиоредоксин — это низкомолекулярный белок, содержащий два тесно связанных остатка аминокислоты цистеина. Таким образом, тиоредоксин оснащен двумя редокс-активными тиоловыми группами, которые могут легко восстанавливаться до дитиольной формы, а затем вновь окисляться до дисульфидной формы:
Trx-SS + 2[H] → Trx-(SH)2
Trx-(SH)2 + [O] → Trx-SS + H[O]H
Подобная особенность делает тиоредоксин полезным носителем атомов водорода и поставщиком водорода для других редуктаз. Восстановленный тиоредоксин необходим для преобразования рибонуклеозид-5’-дифосфатов в дезоксирибонуклеозид-5’-дифосфаты.
RNPP-OH + Trx-(SH)2 → dRNPP-H + Trx-SS + H2O
Флавопротеиновая тиоредоксин-редуктаза реактивирует тиоредоксин из имеющегося NADPH. Полная реакционная цепочка такова:
G6P ... NADP+/NADPH ... FAD/FADH2 ... Trx-SS/Trx-(SH)2 ... RNPP-OH/dRNPP-H
Таким образом, без постоянных поставок восстановителей производство предшественников ДНК невозможно.
Фолат не может выступать в роли носителя углерода, если он сначала не оказывается восстановлен до тетрагидрофолата (TH4). ТН4 — необходимый кофермент для производства тимидиловой кислоты, которая, в свою очередь, является необходимым субстратом для синтеза ДНК. Еще раз обратите внимание на то, как рост зависит от избытка восстановителей:
NADPH ... FH2/FH4
Самый знаменитый БППЭ — тот, что используется в митохондриях. Он использует энергию переноса электронов для прокачки протонов, которые, в свою очередь, генерируют АТФ. Схематически этот процесс изображен ниже. Обозначим через В, С и А различные типы цитохромов, которые содержат редокс-активное железо внутри порфиноподобных активных центров:
... NAD+/NADH ... FMN/FMNH2 ... CoQ/CoQH2 ... Цитохром B-Fe+++/Цитохром B-Fe++ ... Цитохром C-Fe+++/Цитохром C-Fe++ ... Цитохром A-Fe+++/Цитохром A-Fe++ ... Цитохром A-Cu++/Цитохром A-Cu+ ... O2/H2O
NAD+ восстанавливается в нескольких точках цикла трикарбоновых кислот (также известного как цикл Кребса), что подпитывается различными карбоновыми кислотами, включая пируват, ацетат, цитрат, малат и пр.
Электроны могут переноситься в митохондрию из цитоплазмы при работе «глицерофосфатного челнока». В цитоплазме дигидроксиацетон-фосфат (DHAP) восстанавливается до глицерин-3-фосфата (GP), который допускается в митохондрию, где флафопротеиновая глицерофосфат-дегидрогеназа (GPDH) конвертирует его обратно в DHAP. DHAP челночным порядком выходит из митохондрии в цитоплазму, где процесс может повториться. FAD, как показано ниже, представляет собой редокс-активный центр фермента глицерофосфат-дегидрогеназа (GPDH).
NAD+/NADH ... DHAP/GP ... FAD/FADH2 ... CoQ/CoQH2 ... Цитохромы ... O2/H2O
Гормоны щитовидной железы, среди прочего, стимулируют повышенный синтез глицерофосфат-дегидрогеназы (GPDH), что представляет собой часть механизма, за счет которого щитовидная железа увеличивает производство энергии. Более сложная челночная система включает в себя яблочную кислоту. Таким образом, хорошо оксигенированная и правильно работающая митохондрия может поглощать водород из цитоплазмы.
Концентрация различных простейших аминов (R-CH2-NH2) регулируется окислением. Примерами простейших аминов являются: аминокислоты, гистамин, нейротрансмиттеры, полиамины и токсичные амины из кишечной флоры. Полиамины являются необходимыми компонентами структуры хромосом. Различные типы редокс-активных центров используются в семействе ферментов, известных как аминоксидазы. К ним относятся медь, флавины и пирролохинолиновые хиноны. Моноаминоксидазы (МАО) в митохондриях служат для защиты митохондрий от скопления избытков аминов. Если бы такого контроля не было, то амины вступали бы в реакцию с различными карбонильными группами в митохондриях и ингибировали бы их функцию. Синапсы нервных клеток используют МАО своих митохондрий для инактивации нейротрансмиттеров, в процессе чего образуется супероксид:
R-CH2-NH2 + FAD → R-CH=NH + FADH2
FADH2 + 2 O2 → FAD + 2 -OO* + 2 H+
Или, сокращенно:
R-CH=NH / R-CH2-NH2 ... FAD/FADH2 ... O2/-OO*
Имин (R-CH=NH), возникающий при этой реакции, нестабилен и гидролизуется с образованием альдегида и аммиака:
R-CH=NH + H2O → R-CH=O + NH3
Альдегиды, сульфиты и ксантины устраняются окислительным путем при помощи ферментов, использующих молибден, флавин и железо. Можно привести в пример альдегид-оксидазу, которая дегидрогенизирует гидратированные альдегиды, превращая их в карбоновые кислоты:
R-CH=O + H2O → R-CH-(OH)2
R-CH-(OH)2 + фермент → R-COOH + фермент[e-]2 + 2H+
Или сокращенно:
RCOOH/RCHO ... Mo(+6)/Mo(+5) ... FAD/FADH* ... Fe+++/Fe++ ... O2/-OO*
Все, о чем мы говорили выше, говорилось лишь с одной целью — подчеркнуть, насколько все БППЭ интегрированы в метаболизм всех живых существ. Они совершенно необходимы для утилизации пищи и топлива, для удаления метаболитов или токсинов, для синтеза, для производства энергии, для модификации ксенобиотиков, для сдерживания свободнорадикальных процессов и для механизмов физиологической сигнализации. Все эти утонченные системы могут функционально блокироваться или ингибироваться такими дыхательными ядами, как аммиак, цианиды, сульфиды или двухвалентная ртуть. Они также могут выходить из строя из-за недостатка питательных веществ или метаболического истощения ключевых компонентов, таких как цистеин, ниацин, рибофлавин, медь, селен, аскорбат, биофлавоноиды, токоферолы или убихиноны. Течение таких заболеваний как всевозможные аллергии, инфекции и рак связано и зависит от тех или иных сбоев в БППЭ. При этом сбои могут быть локальные, региональные или системные (т.е. охватывающие весь организм). При наступлении подобных сбоев происходит накопление восстановителей, которые и питают определенные патологические процессы, зависящие от активного синтеза. Точно также могут накапливаться до запредельных уровней, приводящих к заболеваниям, и определенные метаболиты, которые из нормального организма своевременно выводятся путем окисления.
Терапевтические окислители, вводимые в достаточных дозировках, могут поглотить активированные электроны или атомы водорода так, что истощат их запасы на различных носителях. Это сделает их менее доступными для подпитки определенных заболеваний, которые зависят от избытка веществ или восстановителей. Так, например, окисление может ингибировать любой патологический процесс, сильно зависящий от активного синтеза. Как уже отмечалось выше, два важнейших этапа в синтезе ДНК (активность тиоредоксина и наличие тетрагидрофолата) зависят от избытка восстановителей. Если истощить запас восстановителей, синтез ДНК ингибируется. Это обуславливает широчайший спектр противовирусных, антибактериальных, противогрибковых и противоопухолевых эффектов.
Терапевтическим окислителям не нужно отрывать электроны или атомы водорода непосредственно от целевых патологических восстановителей. Напротив — процесс может быть в высшей степени косвенным. Окислители различных типов могут отнимать восстанавливающие эквиваленты от самых разнообразных доноров, с которыми они вступают в контакт. Как только некий носитель лишается своего восстановительного эквивалента, он «опустошается» и может уже сам выступать в роли окислителя по отношению к другим донорам. Когда и те лишатся своих восстановительных эквивалентов, то еще целая рать доноров превратится в окислители. Общий конечный эффект подобной цепной реакции или последовательности превращений — истощение восстановительных эквивалентов в самых отдаленных уголках тела косвенным путем. Как правило, это зацепляет и восстановители, кормящие патологию. Например, перекиси присоединяют атомы водорода через БППЭ глутатион-пероксидазы, что истощает запасы NADPH, т.е. важнейшего поставщика восстановительных эквивалентов для ферментов, отвечающих за процессы синтеза в цитоплазме.
Теоретически, терапевтические окислители могут также дополнять функции некоторых БППЭ по удалению нежелательных веществ. Например, если какие-то окислители способствуют удалению гистамина, то после лечения такими оксидантами должно наступать немедленное облегчение любых аллергических проявлений. Аналогично, если окислители ускоряют удаление полиаминов, то после лечения оксидантами инфекционные патогены и опухоли, рост и размножение которых, как хорошо известно, сильно зависят от избытка полиаминов, должны исчезнуть или прекратить свое развитие.
Смысл прямого и косвенного действия окислителей (через БППЭ) — стимуляция определенных физиологических триггеров. Примером такого важнейшего триггера или рецептора окисления является лейкоцит, которому необходим восстановленный глутатион (GSH) — при окислении до дисульфида (GSSG) происходит высвобождение ядерного фактора каппа В (ЯФКВ). ЯФКВ, в свою очередь, вызывает синтез иммуноактивных цитокинов. Апоптоз (программируемая клеточная смерть) опухолей или аллергенных лейкоцитов может быть точно также инициирована окислителями. В эритроцитах процесс преобразования GSSG в GSH приводит к повышенным уровням 2,3-дифосфоглицерата (2,3-DPG). Это вещество присоединяется к гемоглобину и заставляет его с большей легкостью высвобождать кислород именно тогда, когда он больше всего необходим периферическим тканям.
Я надеюсь, что данная статья воодушевит думающего читателя глубже исследовать все разнообразие БППЭ, действующих во всех живых существах. Понимание этой области особенно необходимо для разработки и осмысленного применения лекарственных средств в рамках био-окислительной медицины. И хотя понятие БППЭ не является общепринятым, на совершенно той же самой концепции основаны такие понятия, как:
- редокс-регуляция
- окисление
- оксидоредуктазы
- дегидрогеназы
- никотинамид-аденин-динуклеотид (NAD+)
- флавины
- флавопротеины
- флавин-аденин-динуклеотид (FAD)
- цитохромы
- цепи переноса электронов
- челноки
- окислительное дезаминирование
- оксидазы
- аминооксидазы и т.д.
Перекиси
В общем и целом введение в организм окислителя имеет намного более далеко идущие последствия, чем первичная реакция окислителя с той областью, с которой он соприкасается. Иными словами, какой бы окислитель мы ни ввели in vivo, он должен найти какой-то восстановитель, с которым он мог бы прореагировать. И эта реакция — отнюдь не конец, а как раз начало, поскольку продукты, возникащие в результате первичной реакции, вызовут к жизни вторичные реакции с другими веществами. Продукты вторичных реакций зачастую могут вызывать дальнейшие реакции. Например, выше было показано, как отъем водорода от интактного БППЭ на любом его этапе может вызвать перераспределение восстановительных эквивалентов на других этапах затронутого БППЭ. Если это происходит, то происходит и масса физиологических перестроек, часть из которых могут быть вполне благоприятными, а часть — очень даже вредоносными.
Одним из таких неблагоприятных эффектов является перекисное окисление липидов (ПОЛ). Каскад событий показан ниже. Пусть R* обозначает вещество, способное интенсивно отнимать водород (обычно это АФК), LH — чувствительный к окислению липид (например, ПНЖК), LOOH — липоперекись, а AOH — любой антиоксидант, способный отдавать водород.
Инициация: R* + LH → RH + L*
Распространение:
L* + O2 → LOO*
LOO* + LH → LOOH + L*
Прекращение:
L* + L* → LL
L* + LOO* → LOOL
LOO* + AOH → LOOH + AO*
Если реакция распространения начнет протекать бесконтрольно, могут произойти существенные разрушения с большими последствиями, к которым относятся токсичные липоперекиси, повреждение клеточных мембран, различных органелл, мутация нуклеиновых кислот, инактивация важных ферментов, разрушение питательных веществ и гибель важных клеток.
Однако необходимо сразу же отметить, что указанные разрушительные последствия неконтролируемого ПОЛ и прочие опасные реакции с участием АФК не характерны для окислительной терапии. Практически все терапевтические оксиданты назначаются в низких дозировках по сравнению с дозировками обычных лекарств или питательных веществ. А точнее ровно столько, сколько необходимо для изменения вполне определенных редокс-условий в теле, без причинения вреда структурам, чувствительным к окислению.
Система глутатион-пероксидазы (которая представляет собой БППЭ) работает весьма аккуратно. Ее можно активировать назначением разбавленной перекиси водорода (Н2О2) так, что никаких вредоносных свободных радикалов при этом генерироваться не будет. Пусть GPrx-SeH обозначает восстановленную форму фермента глутатион-пероксидаза, что подразумевает наличие селеноцистеина (соединения между аминокислотой и селенолом) в качестве редокс-активного центра.
G6P ... NADP+/NADPH ... FAD/FADH2 ... GSSG/GSH ... GPrx-Se/GPrx-SeH ... HOOH/HOH
Эта система точно также превращает липоперекиси (LOOH) в спирты (LOH).
... LOOH / LOH + HOH
Обратите внимание на то, как перекиси могут превращать глутатион (GSH) в глутатион-дисульфид (GSSG), что влечет за собой массу вторичных физиологических эффектов, к которым относятся:
-
повышающая регуляция синтеза глутатион-редуктазы
-
физиологическая активация управляющих клеток иммунной системы с высвобождением цитокинов
-
повышение уровня 2,3-дифосфоглицерата (2,3-DPG).
Истощение восстановительных эквивалентов у NADPH сажает на временный голодный паек определенные функции синтеза, такие как: синтез жирных кислот, активация фолата или синтез ДНК. Кроме того, многие ферменты, чья активность зависит от присутствия тиолов (RSH), могут обратимо ингибироваться при дегидрогенизации, что может быть осуществлено при помощи большого разнообразия окислителей [O], включая дисульфиды (RSSR) подобные глутатион-дисульфиду (GSSG).
фермент-SH + фермент'-SH + [O] → фермент-SS-фермент' + H[O]H
фермент-SH + фермент'-SH + GSSG → фермент-SS-фермент' + 2GSH
Указанные реакции пойдут еще легче, если в наличии имеется большое отношение GSSG/GSH, возникающее вслед за активным использованием системы глутатион-пероксидазы.
На этом этапе невозможно удержаться от небольшого экскурса в нутрицевтику. Дефицит селена вызывает дефицит селеноцистеина, который столь необходим для синтеза глутатион-пероксидазы. Такая ситуация позволяет накопление токсичных уровней липоперекисей или перекиси водорода. Если же сюда добавится еще и свободное двухвалентное железо (Fe++), то могут возникнуть высоко вредоносные алкоксильные радикалы (RO*) или гидроксил-радикалы (HO*).
Fe++ + ROOH → Fe+++ + RO* + OH-
Fe++ + HOOH → Fe+++ + HO* + OH-
На счет токсичных эффектов этих АФК относят возникновение и атеросклероза, и рака, и иммунодефицита, что очень часто подтверждается эпидемиологически (бедностью почв селеном). Однако проблема нейтрализации перекисей не является сугубо проблемой дефицита селена. Неспособность глутатион-пероксидазы окислять глутатион (GSH) до глутатион-дисульфида (GSSG) участвует здесь в равной степени. И проблему эту нельзя решить в короткие сроки, добавляя, скажем, селенит натрия к растворам для внутривенного введения — требуется еще и значительное время. Потому что для того, чтобы превратить селенит в селеноцистеин уже требуется немало времени, а потом еще нужно время для того, чтобы из селеноцистеина синтезировалась глутатион-пероксидаза. В эритроцитах этот процесс протекает особенно медленно, ибо он может происходить только в прекурсорах эритроцитов, для чего (для замены циркулирующих безъядерных эритроцитов) требуется несколько месяцев.
Аналогичным образом, наличие глутатиона (GSH) очень зависит от типа питания и факторов окружающей среды. GSH — это трипептид, производимый в цитоплазме из глутаминовой кислоты, цистеина и глицина. Дефицит любой из этих трех аминокислот приводит к дефициту GSH и, соответственно, дефициту GSSG. Дефицит GSH не позволяет нормальное функционирование целого ряда БППЭ, а также массы физиологических триггеров, зависящих от присутствия GSSG.
Особенно опасное истощение глутатиона происходит у больных, злоупотребляющих ксенобиотиками. Глутатион приносится в жертву важнейшему механизму детоксикации — он сопрягается с ксенобиотиками посредством фермента глутатион-S-трансферазы. И если его запасы не восполняются, то происходит серьезное обрушение всех глутатион-зависимых функций.
Клиническое улучшение состояния больных, наблюдаемое иногда в связи с назначением определенных ПНЖК (вроде льняного масла или морских масел), как правило, связано с воздействием жирных кислот таких масел на баланс в теле простагландинов и прочих докозоидов. Однако следует помнить, что ПНЖК чрезвычайно чувствительны к перекисному окислению. Физиологический эффект от избытка липоперекисей, наступающего вслед за введением ПНЖК, таков, что происходит истощение восстановительных эквивалентов в системе глутатион-пероксидазы.
Другим потенциальным источником липоперекисей с терапевтическими свойствами являются так называемые эне-реакции синглетного кислорода с олефинами, в результате которых образуется ограниченное количество липоперекисей без опасности неконтролируемого распространения.
R2-CH-CH=CH-R' + O=O → R2-C=CH-CH(OOH)-R'
Понятие «синглетный кислород» — не то же самое, что «одноатомный кислород». Синглетный кислород представляет собой более реакционноспособную форму двухатомного кислорода, обладающую высокой энергией. Он легко образуется из так называемой «триплетной», низкоэнергетической формы кислорода под воздействием ультрафиолета. Синглетный кислород может также взаимодействовать с фенольными веществами с образованием ароматических гидроперекисей, которые затем трансформируются в хиноны. Синглетный кислород может быть дезактивирован посредством контакта с такими поглотителями энергии, как каротиноиды, парааминобензойная кислота (ПАБК) и сульфаниламиды.
Важным источником терапевтической перекиси водорода является гидролиз озонидов. Озон, назначаемый либо в виде аутогемотерапии, либо каким-то иным способом, быстро растворяется в водном секторе тела, где и вступает в реакцию с олефинами с образованием озонидов. Озониды реагируют с водой с образованием двух альдегидных групп и одной молекулы перекиси водорода на каждую гидролизованную озонидную группу.
O3 + R-CH=CH-R' → R-CH-O3-CH-R' → R-CH-OO + R'-CH=O
R-CH-OO + H2O → R-CH(OH)(OOH) → R-CH=O + HOOH
Таким образом, озоновая терапия представляет собой смешанный эффект от перекиси водорода, различных альдегидов и ряда других возможных продуктов озонирования.
Еще одним источником перекиси водорода (НООН) может служить супероксид-анион (*ОО-) — посредством супероксиддисмутазы (СОД) из каждых двух *ОО- получается одна молекула НООН. Таким образом, потенциальные враги могут превращаться в друзей.
2(-OO*) + 2H+ → OO + HOOH
Вообще, супероксид — не бог весть какая опасная АФК. Однако при физиологических значениях рН, от 1 до 2% супероксида превращаются в намного более опасную сопряженную кислоту — гидроперекисный радикал (НОО*).
-OO* + H+ ←→ HOO*
С помощью любого антиоксиданта, способного отдавать водород (АОН), гидроперекисный радикал (HOO*) может превращаться обратно в перекись водорода (НООН).
AOH + HOO* → AO* HOOH
Самыми распространенными источниками супероксида (-ОО*) in vivo являются:
Одним из самых интересных химических процессов в биологическом окислении является авторегенерация перекиси водорода (Н2О2). Перекись водорода может в буквальном смысле исчезать и появляться вновь. При надлежащих условиях этот процесс может самораспространяться до тех пор, пока либо не исчерпается пул водородных доноров, либо не прекратится подача двухатомного кислорода, либо перекись водорода не будет устранена каким-то сторонним способом. Этапы авторегенерации перекиси водорода показаны ниже. Пусть HXH обозначает один многих возможных двухвалентных доноров водорода, в изобилии присутствующих во всех живых существах, Р — фермент пероксидазу, а Р** — его активированную форму.
- HOOH + P → P**
- 2HXH + P** → 2HX* + P + 2HOH
- 2HX* + 2OO → 2X + 2(-OO*) + 2H+
- 2(-OO*) + 2H+ → OO + HOOH
Суммарный эффект всех указанных процессов можно в сокращенной форме записать как
5. 2HXH + OO → 2X + 2HOH
Уравнение 1 представляет собой присоединение перекиси водорода к активному центру пероксидазы. Это семейство ферментов использует редокс-активные железо-порфиновые простетические группы. Уравнение 2 показывает как активированная пероксидаза по одному отнимает атомы водорода у самых разнообразных доноров, что дает два свободных радикала 2НХ*. В 3-м уравнении двухатомный кислород, присутствующий в изобилии, гасит НХ* путем отнятия второго атома водорода. Таким образом получаются две молекулы супероксида (-ОО*). Уравнение 4 показывает дисмутацию супероксида, что генерирует новую молекулу перекиси водорода (НООН). Ну, а поскольку эта новорожденная перекись водорода сразу же наталкивается на очередную пероксидазу, то весь процесс возобновляется заново.
Обратите внимание, что, согласно итоговому уравнению 5, общий эффект заключается в дегидрогенизации больших количеств двухвалентных носителей водорода. Также заметьте, что немитохондриальное поглощение одной молекулы двухатомного кислорода происходит в каждом подобном цикле. Именно это объясняет увеличение поглощения двухатомного кислорода, хорошо наблюдаемого в клинической практике по внутривенному вливанию больным разбавленной перекиси водорода. Впервые это явление было описано Чарльзом Фаром. Этот процесс объясняет также обширные физиологические изменения и клиническое улучшение состояния больных после внутривенной перекисно-водородной терапии, наступающее после того, как будут выведены всевозможные токсины или избыток метаболитов (НХН). Перекись водорода может также назначаться перорально (естественно, разбавленная) в виде перекиси магния. Правда, существует некоторая вероятность того, что прием Н2О2 через рот может вызывать рак слизистой оболочки кишечника.
Кроме того, перекись водорода может окислительно взаимодействовать с цитохромами митохондрий, что приводит к усиленной челночной передаче восстановительных эквивалентов в последних. В результате всего этого получаем:
-
ингибирование различных процессов в цитоплазме, зависящих от избытка восстановителей, и
-
стимуляцию физиологических триггеров, чувствительных к окислению.
Резюмируя вышесказанное, можно выделить три важнейших механизма, посредством которых перекись водорода может истощить восстановительные эквиваленты:
-
система глутатион-пероксидазы
-
авторегенерация перекиси водорода и
-
челночный перенос водорода в митохондрии.
Как было показано выше, липоперекиси могут возникать в результате цепной реакции, в которой участвует алкил-пероксильный радикал (ROO*), или в результате эне-реакции с участием синглетного кислорода. Теоретически, обе эти реакции могут оказывать благотворный окислительный эффект путем поглощения восстановительных эквивалентов посредством системы глутатион-пероксидазы. Однако это возможно только в том случае, если в организме в достаточном количестве присутствуют все необходимые прекурсоры: ниацин, рибофлавин, цистеин и селен.
Прекурсоры : Редокс-пары
Ниацин : NADP+ / NADPH
Рибофлавин : FAD / FADH2
Цистеин : GSSG / GSH
Селен : GPrx-Se / GPrx-SeH
Обратите также внимание на тот факт, что необходимость сохранения любого их указанных средств метаболизма перекиси водорода (Н2О2) в неприкосновенности и доставки их до областей патологии в «нетронутом» виде, полностью отсутствует. Некоторые «специалисты» критикуют практику внутривенного введения перекиси водорода, мотивируя это тем, что, дескать, Н2О2 разрушается уже через несколько секунд после первого контакта с кровью, и поэтому не может оказать никакого действия на периферические ткани. Подобное обоснование мгновенно уничтожается хорошо известным фактом, гласящим, что любые перекисные соединения очень быстро истощают запасы любых восстановителей. Если перекись «съест» весь запас восстановителей крови, то когда такая кровь дойдет до тканей, этого уже более чем достаточно, чтобы вызвать серьезные физиологические изменения. При этом то, как долго «проживет» в крови, собственно, первоначальный окислитель, не играет абсолютно никакой роли. Более того, небольшая порция введенной перекиси водорода, действительно, сохраняется и переносится цитохромом С. А еще какая-то порция перекиси водорода авторегенерирует с образованием «дочерних» перекисей водорода — так что в любом случае то, что дойдет до тканей, будет совсем не той перекисью водорода, которую набрали в шприц из пузырька.
И, наконец, прямой контакт эритроцитов с раствором разбавленной перекиси водорода приводит к повышению уровня 2,3-DPG. Аналогично, после прямого контакта с внутривенной инъекцией перекиси водорода многие лейкоциты высвобождают цитокины. Таким образом, после контакта перекиси водорода с кровью происходят два важнейших физиологических изменения, которые полностью снимают необходимость прямой доставки к периферическим тканям или каким-то удаленным рецепторам каких бы то ни было окислителей. |
