То, что вы можете прочитать ниже, представляет собой перевод статьи Гильберта Линга (в соавторстве с Рейдом и Мёрфи) от 1986 года. Поскольку особого смысла помещать здесь всю статью целиком (с графиками, цифрами и диаграммами) нет, то для широкого круга читателей переведены только начало статьи (постановка задачи) и конец статьи (выводы).

Неоднократно высказывалось мнение, которое гласит: по мере того, как самые различные раки становятся все более и более злокачественными, они все больше и больше отклоняются (по своим гистологическим характеристикам) от тканей, в которых они возникли, и все стремятся к некоему общему типу, весьма напоминающему эмбриональные ткани (Гринштейн, 1947). Сравнительные исследования раковых клеток самой различной этиологии позволили сделать целый ряд обобщений. Так, например, стало ясно, что все раковые клетки очень похожи друг на друга морфологически (Грэм 1972 и Нокс 1967). Они все характеризуются

1. похожей (и весьма высокой) скоростью производства молочной кислоты (Варбург 1930),
2. ферментативной активностью (Гринштейн 1947, 1956),
3. похожими паттернами накопления свободных аминокислот (Робертс и Тишков 1949, Робертс и Франкель 1949),
4. а также временами релаксации ЯМР протонов их водной среды (Дамадьян 1971, Дамадьян с коллегами 1973, Линг и Такер 1980).

Все эти обобщения в отношении раковых клеток согласуются с утверждением Гринштейна, сделанным много лет тому назад, а именно:

«Независимо от того, как или из каких тканей произрастают опухоли, они, в химическом плане, имеют между собой гораздо больше общего, чем имеют между собой нормальные ткани, не говоря уже о сходстве между опухолями и нормальными тканями» (Гринштейн, 1954, стр. 589, см. также 1956).

5. Другие данные на тему канцерогенеза поступили сравнительно недавно и основываются на выявлении раковых генов, называемых также онкогенами (Вайнберг 1981, Купер 1982, Гольдфарб с коллегами 1982, Барбейсид 1982). Поводом для исследований послужили канцерогенные ретровирусы (Бишоп 1982, 1983). Оказалось, что онкогены присутствуют в большом числе раковых клеток человека и, кроме того, обнаруживаются в клетках, подвергшимся химической обработке in vitro. Оказалось также, что от своих аналогов, называемых протоонкогенами, которые, как считается, присутствуют во всех нормальных клетках, эти онкогены отличаются всего лишь одним основанием (см. Редди 1982). Каким образом онкоген и связанный с ним белок вызывают рак, непонятно до сих пор, хотя есть некоторые предположения о том, что они как-то влияют на клеточную дифференцировку (Бойг с коллегами 1982, Бишоп 1982). И хотя трансформация протоонкогена в онкоген представляет собой точечную мутацию, эта мутация может представлять собой одну из последовательностей необходимых шагов в многоэтапном явлении известном как канцерогенез (Вайнштейн 1981, Мулгаркар и Кнудсен 1981, Фарбер и Кэмерон 1980).

Каждая клетка в многоклеточном организме, каковыми являются организмы всех млекопитающих, содержит в себе один и тот же геном. Различия в клетках, составляющих различные ткани, обусловлены стабильными паттернами избирательной транскрипции и трансляции, которые производятся на строго одном и том же наборе генов, доступном данному многоклеточному организму. Однако перед тем, как начинается дифференцировка, есть еще один стабильный паттерн транскрипции и трансляции, который специфичен для зародышевого состояния. Фактически, гипотеза Гринштейна предполагает возврат к этому исходному паттерну транскрипции и трансляции. А поскольку конечным продуктом любой транскрипции и трансляции являются клеточные белки, то нам показалось разумным провести сравнительно прямую проверку гипотезы Гринштейна, т.е. проанализировать и сравнить между собой все основные белки, полученные из раковых клеток самого различного происхождения. Если постулируемое сходство удастся обнаружить на практике, это будет означать, что можно понять и все 5 типов сходства, основывающиеся на экспрессии одного или нескольких белков.

Поэтому задачей №1 для нас стал сбор большого разнообразия раковых клеток...

...Среди прочего мы исследовали

• лимфоцитарную лейкемию
• плеоморфную лейкосаркому (вызванную 2,4-диметоксибензальдегидом)
• ретикулярную саркому
• лимфому
• аденокарциному молочной железы
• карциному паховой области
• лимфосаркому
• фибросаркому
• гепатому
• миелогенную лейкемию
• лимфоидную лейкемию
• тучноклеточный лейкоз и др...

...Раковые клетки получали из

• слизистой оболочки кишечника
• слизистой оболочки желудка
• яичников
• вилочковой железы (тимуса)
• мозга
• поджелудочной
• железы
• печени
• брюшины
• легкого
• сетчатки
• селезенки
• мышц
• кожи
• сердца
• эритроцитов
• хрусталика
• седалищного нерва...

...стало ясно, что все раки сколь угодно различной этиологии характеризуются, по сути, одним и тем же набором основных белков. Отсюда следуют два вывода:

1. Когда раковые клетки достигают предельной автономности и злокачественности, они все становятся чрезвычайно похожими.
2. Процесс канцерогенеза включает в себя полное или частичное выключение регуляторных и структурных генов, активность которых создает все разнообразие белков, специфичных для всех типов нормальных родительских клеток, и включение конечного и общего для всех набора генов, активность которых приводит к производству всех белков, включая 16 основных.

Это открытие подтверждает и дополняет ряд обобщений касательно природы раковых клеток, сделанных Варбургом, Гринштейном, Робертсом, Дамадьяном и другими авторами, и может быть кратко сформулировано так: в конечной стадии своего развития все раковые клетки практически одинаковы. А поскольку все клетки, взятые из одних и тех же органов, несут один и тот же геном, то становится понятно, что ситуация, когда один набор генов активируется, а активация всех остальных подавляется, более чем реальна. Похожесть всех раков в их терминальной фазе ясно дает понять, что гены, определяющие раковые клеточные белки, — это гены, которые уже содержатся в нормальном геноме, а вовсе не какие-то новые гены, возникающие в результате мутаций. Подобная точка зрения хорошо согласуется с хорошо известным фактом, согласно которому раковые клетки, пересаженные человеку, не имеющему рака, вполне могут развиваться в нем и дальше (Браун 1953, Кинг и МакКиннел 1960, Минц 1978). Иными словами, это означает, что природу рака следует искать в неправильной клеточной дифференцировке (Фишер и Уозелс 1927, Холдейн 1934, Нидэм 1950, Пирс 1967, Маркерт 1968, Минц 1978).

С другой стороны есть немало подтверждений того, что мутации, как это ни парадоксально, играют ключевую роль в развитии рака (Бовери 1914, Локхарт-Маммери 1934, Хэддоу 1938, Бёрнет 1957, 1974). Начать хотя бы с того, что все канцерогены так или иначе являются мутагенами. Далее, активация онкогенов представляет собой точечную мутацию. Однако парадокс может быть лишь кажущимся. Мутация может быть необходимым шагом, ведущим к экспрессии специфических генов, транскрибируемых во всех далеко зашедших раковых опухолях.

Хорошо известно предположение о том, что рак имеет какое-то отношение к эмбриональному состоянию живых клеток. Однако исследования последних лет показали, что ряд белков действительно обнаруживается только в раковых клетках и в эмбриональных тканях, но никогда в тканях взрослого человека... Так что идея о том, терминальный рак представляет собой конечную стадию перехода к изначальным эмбриональным клеткам или вообще к оплодотворенной яйцеклетке — не такая уж гипотетическая. А раз так, то канцерогенез и дифференцировка имеют один и тот же смысл, вот только протекают в противоположных направлениях.

В свете сказанного становится понятно, что, поскольку протоонкогены обнаруживаются практически во всех органах эукариот, то рак — это что-то, что преднамеренно сохраняется эволюцией (Бишоп 1983). По сути, напрашивается вопрос: а не может ли быть так, что протоонкоген — это генеральный ген, активность которого приводит к подавлению транскрипции генов, отвечающих за уникальный набор эмбриораковых белков, а его мутация снимает блокировку с этого подавления?

Какие выводы можем сделать из вышесказанного мы? Да простит нас читатель за некоторые повторы.

Нетрудно видеть, что сходство идей поразительное. Вот только КСГ более детально проработана.

Также очевидно, что если Ревич действительно лечил рак, то делал он это на сугубо генном уровне (даже если ему поначалу мерещились там какие-то уровни), что, собственно, нами уже неоднократно озвучивалось.

Есть также немало оснований полагать, что если «лекарство от рака» действительно существует, то это должен быть сравнительно простой и, вероятно, универсальный набор веществ. Интересным подтверждением этого предположения является тот факт, что практически все протоколы лечения рака, выписываемые преемниками Ревича в США (по его предсмертным запискам), содежат в себе препараты и группы А, и группы D одновременно.