Вторичные мессенджеры (в дальнейшем 2М) — это молекулы, которые передают сигналы от «рецепторов» на поверхности клетки к целевым мишеням внутри нее, включая находящиеся в цитоплазме или ядре. Они колоссально усиливают амплитуду сигналов, сообщаемых клетке гормонами, факторами роста и др. веществами. Конечным результатом подобной активности является изменение состояния, функциональной активности клетки.

Существует три типа молекул 2М:

• гидрофобные: диацилглицерин, фосфатидилинозиты
• гидрофильные: цАМФ, цГМФ, инозит-1,4,5-трифосфат (IP₃), Ca²⁺
• газы: NO, CO, H₂S.

Аналогично, существует три основых системы 2M:

• система цАМФ
• система фосфоинозита
• система арахидоновой кислоты.

Несмотря на то, что вещества, обеспечивающие работу этих систем, существенно различаются — механизм реализации всех этих систем универсален и выглядит следующим образом. (Примечание: ввиду того, что — как это было доказано Г. Лингом — никаких клеточных мембран в Природе не существует, в тексте это понятие и все ассоцированные с ним даются в кавычках. Что особенно любопытно, работа механизма, описанного ниже, не зависит от того, существуют ли клеточные мембраны на самом деле или нет.)

1. Первичный мессенджер (1М), в роли которого выступает какой-то нейротрансмиттер или гормон, воздействует на «наружную часть рецептора», пронизывающего «клеточную мембрану» наподобие ниппеля (т.е. «и внешнюю, и внутреннюю ее составляющие»).
2. В результате этого события «внутренняя часть рецептора» изменяется так, что на нем образуется зона связывания G-белка, который находится на «внутренней мембране» клетки и состоит из α-, β- и γ-блоков. G-белок еще называют передатчиком.
3. Когда G-белок связывается с «рецептором» (см. 2), он становится способен обменять на своем α-блоке молекулу ГДФ (гуанозиндифосфата) на молекулу ГТФ (гуанозинтрифосфата), после чего α-блок G-белка освобождается от связей с β- и γ-блоками, хотя все три блока при этом остаются связанными с «внутренней мембраной». В результате этого α-блок перемещается по «внутренней мембране» и вступает в контакт с другим «мембранно-связанным» белком, называемым первичным эффектором (в дальнейшем 1Э).
4. В результате контакта [α-блок]→[1Э] генерируется сигнал, способный распространяться внутрь клетки, приводя к активации конкретного внутриклеточного процесса. Этот сигнал и называется вторичным мессенджером (2М).
5. 2М может активировать вторичный эффектор (2Э). Что произойдет в результате всего этого, зависит от того, какая именно система 2М оказывается задействована.

¹⁾ Примечание: фосфолипазы типов C и D являются фосфодиэстеразами (ФДЭ).

²⁾ Сульфонильные и карбонильные производные инозита, которые получаются при смешении глюкозы с кипящей серной кислотой в присутствии катализатора в виде хрома или иода являются ингибиторами фосфолипаз.

Главными медиаторами воспалительных процессов и иммунного ответа являются

• простагландины, образующиеся при участии ЦОГ (циклооксигеназы), и
• лейкотриены, образующиеся посредством ЛОГ (липооксигеназы).

Циклооксигеназа (ЦОГ) — фермент, участвующий в синтезе простагландинов, простациклинов и тромбоксанов. Фармакологическое ингибирование ЦОГ ослабляет симптомы воспаления и боли, а примерами таких ингибиторов являются аспирин и ибупрофен. ЦОГ является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2). Фермент содержит два активных центра:

1. Циклооксигеназный блок, превращаюший арахидоновую кислоту в простагландин G2 (реакция по сути представляет из себя циклизацию линейной арахидоновой кислоты с присоединением молекул кислорода) и
2. Гем (комплексное соединение на основе Fe²⁺), обладающий пероксидазной активностью, превращаюший простагландин G2 в простагландин Н2.

Существует также фермент — липоксигеназа, который направляет синтез той же арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липооксигеназа играет большую роль в генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы (см. ниже).

1. ЦОГ-1 работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС, что порождает массу побочных эффектов: бронхоспазм, язвы, боль в ушах, задержку воды в организме и пр. Эти эффекты обусловлены тем, что при ингибировании ЦОГ-1 наблюдается увеличение синтеза лейкотриенов (с последующим преобладанием на фоне сниженного синтеза простагландинов). Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании ЦОГ неизменяемое количество арахидоновой кислоты практически полностью идет на синтез лейкотриенов, в то время, как в норме арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов. Лейкотриены C4, D4 и Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, порождающую бронхоспазм. Простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка — поэтому уменьшение их синтеза вызывает образование язв. Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные авторегуляторные механизмы. Любопытно отметить также, что, ингибируя ЦОГ, почти все НПВС стимулируют повышение продукции тромбоксана А2, мощного вазоконстриктора и активатора агрегации тромбоцитов.
2. ЦОГ-2 начинает функционировать только при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после воздействия на них цитокинов или факторов роста. Ингибирование ЦОГ-2 считается основным механизмом противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании ЦОГ-2 можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании ЦОГ-1.
3. ЦОГ-3. Подобно другим ферментам группы, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии лихорадки и боли, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Хотя необходимо отметить, что само существование ЦОГ-3 еще точно не доказано — лишь предполагается.

Липоксигеназы — Fe-содержащие ферменты, катализирующие реакцию диоксигенации (присоединение двух атомов кислорода) к полиненасыщенным жирным кислотам. Общий вид катализируемой реакции:

ЖК + O₂ → гидропероксид ЖК

Реакции, катализируемые 5- и 12-липоксигеназой соответственно:

арахидонат + O₂ → лейкотриен A4 + H2

арахидонат + O₂ = (5Z,8Z,10E,12S,14Z)-12-гидропероксиикоза-5,8,10,14-тетраеноат

Протеинкиназа А

Протеинкиназа А (ПКА) выполняет в клетке несколько функций, включая регуляцию метаболизма гликогена, сахара и липидов.

ПКА фосфорилирует другие белки, изменяя их функцию. Поскольку экспрессия белка варьируется в зависимости от типа клетки, то белки, которые будут фосфорилированы ПКА, зависят от клетки, в которой она присутствует. Таким образом, эффекты, вызываемые ПКА, для разных клеток различны (см. таблицу).

Влияние ПКА на адипоциты и гепатоциты

Адреналин и глюкагон влияют на активность ПКА за счет изменения уровней цАМФ в клетке посредством G-белкового механизма с участием аденилатциклазы. ПКА фосфорилирует массу ферментов, играющих важную роль в общем метаболизме. Например, ПКА фосфорилирует ацетил-КоА карбоксилазу и пируват-дегидрогеназу. Подобная ковалентная модификация приводит к ингибированию этих ферментов, что, в свою очередь, ингибирует липогенез и стимулирует глюконеогенез. С другой стороны, инсулин снижает уровень фосфорилирования этих ферментов, что, наоборот, стимулирует липогенез.

Влияние ПКА на центр удовольствия

ПКА помогает передавать дофаминовый сигнал в клетки. При вскрытии курильщиков ПКА обнаруживается в повышенных количествах в центре удовольствия, который опосредует чувство вознаграждения и мотивации. Центр удовольствия — это именно та часть мозга, на которую воздействуют практически все наркотики, принимаемые для повышения настроения и тонуса в целом. Центр удовольствия — это та самая область в среднем мозге, которая реагирует на дофамин, который служит в качестве «наградительного химиката» для активных курильщиков и бывших курильщиков.

Внутри лимбической системы мозга есть подсистема, которая активизируется при получении человеком положительных подкрепляющих стимулов — центр удовольствия (VTA = Ventral Tegmentation Area). Естественными стимуляторами VTA являются пища, секс, дети и прочие радости. Результат активции — чувство удовольствия и желание повторять тот или иной стимул многократно. Нейроны VTA содержат в себе нейротрансмиттер дофамин, который высвобождается в лимбическую систему из пресинаптической мембраны. У человека, страдающего зависимостью, дофаминэргический компонент является основным. При отмене или недостатке наркотического субстрата происходит увеличение выброса дофамина — метаболизм ускоряется в 5 раз по отношению к исходному, что приводит к неизбежному повреждению и/или гибели нейрональной клетки (либо вследствие некроза, либо путем апоптоза). Человек, обращающийся за наркологической помощью, как правило, находится в состоянии тяжелого биохимического дефицита.

Протеинкиназа С

Протеинкиназа G

...